ARTÉMISININE


Original: http://www.chm.bris.ac.uk/motm/artemisinin/artemisininjm.htm

Mosquito researcher
ArtimisininLe nouveau médicament antipaludique de Chine

Simon Cotton
Université de Birmingham

Aussi disponible : version de JMol.

C’est le médicament antipaludique chinois n’est-il pas ?

Oui, c’est vrai.
Pourquoi est-il si important ?

Quelque chose comme 200 millions de personnes sont infectées par le paludisme chaque année et plus de 1 million vont mourir, principalement des enfants âgés de moins de cinq ans, en Afrique subsaharienne. Nouveaux traitements sont absolument nécessaires.

Mosquito

MosquitoAren’t on autres médicaments pour traiter le paludisme ?

Jusqu’aux années 1930, la quinine a été le médicament antipaludique de choix. Après que la guerre a éclaté dans le Pacifique à la fin de 1941, les plantations de quinine néerlandaises aux Indes sont devenus inaccessibles, et des solutions de rechange synthétiques comme la chloroquine (voir la page MOTM sur la quinine) est entré en usage. Ces médicaments ont réussi depuis quelques années, mais après un certain temps le Plasmodium falciparium et les parasites Plasmodium vivax développé la résistance à la chloroquine et autres médicaments antipaludiques, sens que les nouveaux traitements sont nécessaires.
Comment la résistance aux médicaments se ?

Pas tous les parasites sont les mêmes. Certains possèdent des différences génétiques qui les rendent résistants à une molécule de médicament particulier, qui peut être transmise à leur descendance.
Où est la place artémisinine ?

Le siècle dernier, tous les traitements alternatifs pour le paludisme ont été des drogues synthétiques. Artémisinine a été découverte en raison de la guerre du Vietnam. Parce qu’il y avait de nombreuses victimes dans l’armée nord-vietnamienne, Ho Chi Minh, le leader nord-vietnamiennes, pris contact avec fr Zhou Lai, le premier ministre de la République chinoise, comme le Nord-Vietnam avait le soutien de la Chine. Peut-être parce que fr Zhou Lai lui-même avait connu le paludisme une quarantaine d’années plus tôt, les dirigeants chinois se balançait en action, mise en place d’un projet militaire secret, connu sous le nom « Projet 523 » partir de la date à laquelle le programme a été lancé, le 23e jour du cinquième mois en 1967.

Sweet Wormwood (Artemesia annua)

Sweet Wormwood (Artemisia annua) alors ils ont inventé un nouveau médicament ?

Pas tout à fait, ils ont réétudié un vieux, en regardant une pharmacopée chinoise de 2000 ans, ‘The Handbook de Prescriptions pour des traitements d’urgence”de Ge Hong. Cet qinghaosu identifié, obtenus de l’armoise (Artemisia annua) (photo, à droite) comme un remède pour les fièvres. Ils ont essayaient d’extraire l’herbe avec des solvants chauds, mais succès seulement suivi lorsqu’ils se sont aperçus que l’ancien texte a couru « Tremper une poignée de qinghao dans l’eau, essorez le jus et boire tout », alors qu’ils tentaient d’extraction à l’éther froid, ce qui a fonctionné. Essais sur les animaux ont été un succès, alors l’équipe essayé sur eux-mêmes avant il est allé dans les essais cliniques, où il s’est avéré pour être mieux que la chloroquine. Artémisinine lui-même, la molécule active, a été isolé en 1972. Sa structure a été déterminée en 1975, on a constaté que son activité découle d’un pont endoperoxyde roman. Depuis quelques années l’artémisinine n’était pas connu dans l’Ouest, jusqu’à ce qu’il a été révélé lors d’une conférence en 1981.

 

Youyou Tu

Youyou TuWho était responsable de la découverte ?

Un grand nombre de scientifiques ont été impliquées. Les deux protegonists principaux sont signalés comme étant Zhenwing Wei et Youyou Tu (photo, à gauche). En 2011, ce dernier a reçu le prestigieux prix Lasker en sciences cliniques pour son travail.
Donc l’artémisinine est venu au bon moment.

Au moment que les parasites du paludisme devenaient résistants à tous les médicaments existants.

Comment fonctionne l’artémisinine ?Artemisinin

Au début, on pensait que le peroxyde groupe combiné avec du fer dans les cellules infectées de sang rouge et généré des radicaux libres très réactifs qui détruit les molécules clés et a conduit à la mort du parasite – une sorte de « bombe sale ». Toutefois, en 2003, une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Sanjeer Krishna à Hospital Medical School St-Georges à Londres a découvert que l’artémisinine inhibe une enzyme appelée Plasmodium falciparium ATP6 (PfATP6) responsable d’une « pompe » transport d’ions calcium à travers les parois cellulaires chez le parasite, il semble bien que le fer et le groupe peroxyde sont importants de son action.

Artemisinin

Alors maintenant, tout dans le jardin est joli ?

Malheureusement, non. De plus en plus, les gens sont inquiétants quant à la possibilité du parasite du paludisme devient résistant à l’artémisinine. En 2005, les chercheurs ont découvert qu’une mutation d’un seul acide aminé signifiait que le parasite est devenu résistant. L’Organisation mondiale de la santé insiste maintenant pour l’artémisinine à utiliser uniquement en combinaison avec un autre médicament. Ils demandent l’adoption des ACT (Artemisinin Combination Therapy) dans laquelle l’artémisinine est mélangé avec un autre médicament comme la méfloquine, la pensée étant que si un parasite particulier peut être résistant à un des médicaments, il est extrêmement peu probable d’être résistant à deux ou trois d’entre eux, donc on éliminera les parasites résistants aux médicaments. En ce moment, thérapies de combinaison approuvée impliquent de l’artéméther ou artésunate en particulier. Celles-ci et certains autres dérivés ont mieux les propriétés médicinales de l’artémisinine.

Artesunate Artemether Dihydroartemisinin

Artesunate

Artemether

Dihydroartimisinin

Bien que l’artémisinine lui-même a des inconvénients comme un médicament (p. ex., faible activité orale, faible solubilité dans l’huile ou l’eau) il est facilement réduite par NaBH4 à dihydroartémisinine, qui à son tour est facilement converti en dérivés utiles comme l’artéméther et artésunate.

Et ?Artimsinin bottles

Artimsinin bottlesAnother problème avec l’artémisinine est simplement en raison de son succès. Il est très rares et est aussi relativement coûteux. Artémisinine provient en grande partie armoise, qui contient moins de 1 % l’artémisinine. L’artémisinine à partir de zéro (« synthèse totale ») nécessite de nombreuses étapes et est aussi cher. Deux voies prometteuses ont été décrites ; on utilise « machinée » levure (Saccharomyces cerevisiae) pour produire de l’acide artemisinic, via farnésyl pyrophosphate et amorpha-4,11-diène. D’autres ont rapporté un seul processus de flux continu qui rend l’artémisinine de l’acide DIHYDROARTÉMISINIQUE, se fait facilement de l’acide artemisinic. Il est possible que ces processus pourraient être transposés pour produire de l’artémisinine industriellement en grande quantité, ce qui réduit le coût de la loi à un niveau où il pourrait être offerte par les économies du tiers monde.

Artesunate Artemisinic acid Dihydroartemisinic acid

Amorpha-4,11-diene

Artemisinic acid

Dihydroartemisinic acid

Une autre molécule d’artémisinine-type appelée artemisone a été signalée en 2006. Il combine une activité élevée contre le parasite du paludisme avec d’autres fonctionnalités souhaitables dont faible lipophilie (solubilité dans les lipides) et négligeable neuro – et cytotoxicité (c.-à-d., il n’est pas toxique pour les cellules ou le système nerveux).

Artemisone
Artimisone

C’est donc vers « drogues naturelles » ?

Oui, mais peut-être pas pour de bon. Scientifiques ont synthétisé des molécules contenant un ou deux ponts peroxydes. Certains d’entre eux sont tellement nouveau qu’ils n’ont pas été donnés des noms propres encore et ont juste des noms de code. Ceux-ci incluent OZ277, OZ439 et RKA 182, et ils sont actuellement à l’essai pour voir comment ils sont efficaces.

OZ277

OZ277

OZ439

OZ439

RKA182

RKA182

Références

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